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Les cellules souches
Madame Le Bousse - Kerdilès

I - Définitions et différents types de cellules souches

Chez chaque individu, on compte environ 100 billions de cellules. Chaque cellule est composée d’un noyau renfermant la majorité de l’information génétique, entouré de cytoplasme dans lequel se déroulent la plupart des réactions chimiques nécessaires à la vie.
Une cellule souche est une cellule indifférenciée immature qui assure
le renouvellement des cellules d’un individu tout au long de sa vie. Une cellule souche a la capacité de s’autorenouveler et de produire des cellules différenciées, spécialisées, par divisions successives.
On distingue quatre types de cellules souches :
totipotentes, pluripotentes, multipotentes, unipotentes.

La cellule souche totipotente (Ex : l’ovule) est à l’origine de toutes les cellules d’un individu ainsi que des cellules des annexes embryonnaires ; elle peut donner naissance à l’individu (œuf fécondé). Chez l’homme, on peut l’isoler à partir du blastocyte vers le 5è jour après la fécondation. Sa prolifération et sa différenciation sont à l’origine des cellules souches pluripotentes, capables de générer les cellules de tous les tissus, mais incapables de donner naissance aux cellules des annexes embryonnaires. Contrairement aux cellules souches totipotentes, les cellules souches pluripotentes ne peuvent pas donner naissance à un embryon viable. Dans certaines conditions et toujours avec le consentement écrit et éclairé des parents, ces dernières peuvent être disponibles pour la recherche. Elles sont obtenues soit à partir d’embryons surnuméraires congelés au cours d’une FIV (fécondation in vitro), soit à partir d’embryons dont le projet de développement a été arrêté par les parents suite à un diagnostic préimplantatoire défavorable. Il est interdit en France d’obtenir des cellules souches embryonnaires par transfert nucléaire (clonage).

Des lignées de cellules souches dites « embryonnaires » sont ainsi obtenues à partir des cellules de la masse interne d’un blastocyte cultivées sur une sous-couche de fibroblastes. Celles-ci peuvent ensuite se différencier en cellules multipotentes (pouvant générer plusieurs tissus) et unipotentes (limitées à un seul tissu) moyennant l’intervention de facteurs spécifiques.

L’obtention de cellules souches embryonnaires est soumise à l’autorisation indispensable de l’Agence de Biomédecine. En 2018, on compte en France plus d’une trentaine de lignées ainsi obtenues.

Situation de la recherche sur l’embryon en France :

Grâce à la loi de bioéthique de 2013, on est passé d’un régime d’interdiction avec dérogations à un régime d’autorisation encadrée, octroyée moyennant quatre conditions cumulatives : pertinence scientifique, finalité médicale de la recherche, absence de techniques alternatives et respect des principes éthiques.
Ce qui est interdit : c
réer des embryons spécifiquement pour la recherche ; créer des embryons par transfert nucléaire ; modifier le génome des embryons donnés à la recherche ; implanter dans un utérus des embryons donnés à la recherche.
Une nouvelle loi est en vue, préparée après une consultation citoyenne (Etats généraux de la bioéthique) qui s’est tenue en 2018 (janvier-juin 2018).

Intérêt de l’étude des cellules souches embryonnaires :

En thérapie cellulaire : protocoles utilisant des cellules souches embryonnaires dans des modèles animaux dans des cas d’accidents vasculaires cérébraux, de maladie de Huntington (destruction de certains neurones du cerveau).

En médecine régénérative : obtention possible de tous les types cellulaires (pancréas, muscle cardiaque, sang, tissu osseux, neurones…) en nombre illimité pour les greffes.

Avantages : nombre illimité de cellules « normales », non génétiquement modifiées ; cellules embryonnaires, donc quasiment vierges sur le plan immunitaire; pouvant se différencier en cellules spécialisées ; grand nombre de lignées disponibles en banques internationales.

Autant d’avantages majeurs, mais encore de nombreux problèmes et questions (potentiellement tumorigènes, instabilité génétique, rejets possibles …) touchant les domaines du droit, de la morale, de la science, des convictions personnelles, des considérations religieuses (statut de l’embryon…).

II - Les cellules souches adultes : différentes des cellules souches embryonnaires

Contrairement aux cellules souches embryonnaires qui sont pluripotentes mais issues d’un embryon détruit (obtenues/transformées en laboratoire), les cellules souches adultes proviennent d’une source adulte et ne nécessitent pas la destruction d’un embryon; cependant, elles n’ont plus tout à fait le même potentiel puisqu’elles ne sont plus que pluri-, bi- ou unipotentes. Elles assurent le développement, la pérennité, l’intégrité et le bon fonctionnement de l’organe (remplacement des cellules détruites, réparation des lésions…). Leurs limites : cellules au potentiel limité au tissu, rares et dormantes/moins prolifératives, localisées dans des niches complexes et subissant le processus de vieillissement. Caractéristiques susceptibles de rendre l’expérimentation plus difficile et l’utilisation thérapeutique plus limitée.

Applications thérapeutiques :

La thérapie cellulaire avec des cellules (souches) adultes, pratiquée d’un donneur vers un receveur, peut revêtir différentes formes : transfusion de cellules différenciées (ex. plaquettes, globules rouges); greffe de cellules souches, greffe de l’organe entier. Les domaines  d’application sont nombreux..
On compte une multitude de cellules souches adultes mais on en distingue généralement deux types principaux:

- Les cellules souches « généralistes » au potentiel large telles que les cellules stromales mésenchymateuses existent dans de nombreux tissus et se différencient en divers types cellulaires.
- Les cellules souches « spécialisées » au potentiel plus restreint ; ce sont par exemple les cellules souches hématopoïétiques, épidermiques, musculaires, digestives, neurales…

1) Cellules souches généralistes : Ex : les cellules stromales mésenchymateuses (CSM), véritables « cellules médicaments », sont présentes dans de nombreux tissus et participent à la formation de nombreux organes. D’où de nombreuses applications thérapeutiques potentielles : réparation cutanée, rejet de greffe, reconstitution tissulaire par exemple dans le cas d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque, d’arthrose, de fracture osseuse importante, AVC, artériopathies, polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérose en plaques…

2) Cellules souches spécialisées : Exemple : les cellules souches hématopoïétiques (CSH), cellules à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines (globules rouges (transport d’O2), plaquettes (coagulation), lymphocytes (réaction immunitaire), polynucléaires (infections bactériennes), monocytes (phagocytose). La moelle osseuse est une niche à CSH chez l’adulte. Le contact de la cellule avec la niche est indispensable au bon renouvellement des cellules. Interactions comparables à celles de la graine et du sol. Dans le cas présent, un dysfonctionnement de la moelle osseuse peut conduire à une diminution de la production des cellules sanguines (aplasie) ou à une prolifération incontrôlée de celles-ci (leucémies).

Limitations des approches actuelles de thérapie cellulaire avec des cellules (souches) adultes

- Rareté des donneurs et compatibilité nécessaire entre donneur et receveur ;
- Nécessité d’un traitement immunosuppresseur à long terme (évite le rejet) ;
- Les cellules souches adultes ont une potentialité et une durée de vie plus réduites que celles des cellules souches embryonnaires, ce qui limite leur utilisation.

III. Cellules souches « induites » (iPS): des cellules souches « embryonnaires » obtenues à partir de cellules adultes: une révolution!

Il est désormais possible de reprogrammer génétiquement une cellule adulte différenciée pour la rendre pluripotente, capable de se multiplier à l’infini et de se différencier en « tous » les types de cellules qui composent un organisme adulte, de façon similaire à une cellule souche embryonnaire.
Aujourd’hui, on compte aux iPS de nombreux avantages : elles sont pluripotentes, obtenues sans recours à l’embryon, ont des caractéristiques similaires à celles des cellules souches embryonnaires, et on peut éviter le rejet en choisissant le donneur en fonction de son patrimoine génétique. Mais le taux de réussite de cette reprogrammation est encore faible et le recul est insuffisant. Des questions de méthode et d’efficacité subsistent

Applications thérapeutiques : y a-t-il un espoir en médecine régénérative ? 

Applications immédiates : criblage pharmacologique, dérivation de cellules pluripotentes à partir de cellules de patients porteurs d’anomalies (maladies génétiques) et les réparer.
Malgré les questions et les problèmes qui demeurent, un premier essai a eu lieu pour régénérer les cellules de rétine de patients atteints de DMLA. D’autres essais cliniques sont prévus.
Les iPS, un espoir pour vaincre les maladies génétiques,  pour produire les cellules du sang, créer des tissus/organes universels, rajeunir organes et tissus ?

Aujourd’hui, la meilleure attitude est un optimisme prudent.

Demain : comprendre comment la graine (cellule souche) favorise la réparation du sol (le tissu lésé) pour optimiser et sécuriser leur utilisation en thérapie cellulaire, voire se passer des cellules souches en utilisant les molécules qu’elles produisent.

Et après-demain ? Reconstruire des organes grâce aux cellules souches et aux imprimantes 3D ? Recréer grâce à la réalité virtuelle des connexions neurologiques pour réveiller les cellules souches tissulaires dormantes?